새로운 연구에 따르면 “무작위 DNA”는 효모에서 활발하게 전사되지만 포유류 세포에서는 두 유기체가 공통 조상과 분자 기계를 공유함에도 불구하고 대부분 비활성 상태로 남아 있는 것으로 나타났습니다. 이 연구에서는 합성 유전자를 효모와 생쥐 줄기 세포에 역순으로 도입하여 전사 활성에 상당한 차이가 있음을 밝혀냈습니다. 결과는 효모 세포가 거의 모든 유전자를 전사하는 반면, 포유류 세포는 자연적으로 전사를 억제한다는 것을 나타냅니다. 이 연구는 종 전체의 유전자 전사에 대한 우리의 이해에 도전할 뿐만 아니라 유전공학의 미래와 새로운 유전자 발견에 대한 시사점도 제시합니다.

새로운 연구에 따르면 단세포 곰팡이에서 효모는 “무작위”인 것으로 나타났습니다. DNA“자연적으로 활성인 반면, 포유류 세포에서는 이 DNA가 수십억 년 전 공통 조상과 동일한 기본 분자 메커니즘을 갖고 있음에도 불구하고 포유류 세포에서는 자연 상태처럼 꺼집니다.

새로운 발견은 DNA의 유전적 지시가 처음으로 DNA라는 관련 물질로 변환되는 과정을 중심으로 전개됩니다. RNA 그리고 신체의 구조와 신호를 구성하는 단백질입니다. 효모, 생쥐 및 인간에서 유전자 발현의 첫 번째 단계인 전사는 DNA의 분자 “문자”(핵염기)가 한 방향으로 읽히는 과정에서 발생합니다. 인간 게놈(우리 세포에 있는 전체 DNA 집합)의 80%가 효과적으로 RNA로 해독되는 반면, 실제로 단백질 구성을 지시하는 유전자를 암호화하는 것은 2% 미만입니다.

유전체학에서 오랫동안 지속되어 온 미스터리는 유전자와 관련되지 않은 전사가 모두 무엇을 이루는가입니다. 그것은 단지 소음인가, 진화의 부작용인가, 아니면 기능을 가지고 있는 것인가?

NYU Langone Health의 연구팀은 자연 부모의 DNA 코드와 반대 순서로 된 대규모 합성 유전자를 만들어 이 질문에 답하려고 했습니다. 그런 다음 그들은 합성 유전자를 효모와 쥐의 줄기 세포에 삽입하고 각각의 전사 수준을 모니터링했습니다. 잡지에 게재됨 자연, 새로운 연구에 따르면 효모에서는 거의 모든 유전자가 지속적으로 전사되도록 유전자 시스템이 조정되어 있는 반면, 포유류 세포에서는 동일한 “기본 상태”가 전사를 끄는 것으로 나타났습니다.

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방법론 및 결과

흥미롭게도 연구 저자들은 코드의 역순이 효모와 포유류 세포에서 전사를 켜거나 끄기 위해 진화한 모든 메커니즘이 없다는 것을 의미한다고 말했습니다. 역방향 코드는 말도 안 되기 때문입니다. 그러나 거울상처럼 반전된 코드는 DNA 문자가 얼마나 자주 존재하는지, 무엇에 가깝고, 얼마나 자주 반복되는지 등 자연 코드에 나타나는 기본 패턴 중 일부를 반영합니다. 역방향 코드의 길이는 100,000개의 분자 문자이기 때문에 팀은 효모에서 더 자주 전사를 시작하고 포유류 세포에서는 전사를 중지할 가능성이 있는 이전에 알려지지 않은 코드의 작은 부분이 무작위로 포함되어 있음을 발견했습니다.

“가상 버전의 차이점을 이해합니다. 나누다 “유전학은 유전자 코드의 어느 부분이 기능을 갖고 있는지, 그리고 진화적 사고가 무엇인지 더 잘 이해하는 데 도움이 될 것입니다”라고 NYU Langone Health의 유전학 연구소 소장인 교신 저자인 Jeff Buckey 박사는 말했습니다. “이것은 결과적으로 효모 공학을 안내하여 신약을 만들고, 새로운 유전자 치료법을 만들거나 심지어 대규모 코드에 묻혀 있는 새로운 유전자를 찾는 데 도움이 될 것이라고 약속합니다.”

이 연구는 효모의 매우 활동적인 전사 상태가 매우 미세 조정되어 외부 DNA가 효모에 거의 주입되지 않는다는 이론에 힘을 실어줍니다. 바이러스 스스로 복제되기 때문에 RNA로 전사될 가능성이 더 높습니다. 이 RNA가 유용한 기능을 가진 단백질을 만든다면, 그 코드는 진화를 통해 새로운 유전자로 보존될 것입니다. 진화를 더 빠르게 추진하는 위험하고 새로운 유전자를 제공할 수 있는 효모의 단세포 유기체와는 달리, 포유류 세포는 수백만 개의 협력 세포를 포함하는 신체의 일부로서 세포가 바이러스를 만날 때마다 새로운 DNA를 통합하는 데 덜 자유롭습니다. . 여러 규제 메커니즘이 세심하게 균형 잡힌 코드를 있는 그대로 보호합니다.

빅 DNA

새로운 연구에서는 인간 게놈에 30억 개의 “문자”가 있고 일부 유전자의 길이가 2백만 개의 문자이기 때문에 DNA 가닥의 크기를 고려해야 했습니다. 널리 사용되는 기술을 사용하면 문자 단위로 변경할 수 있지만 일부 엔지니어링 작업은 연구자가 처음부터 DNA를 구축하여 사전 컴파일된 코드의 큰 폭을 변경하고 자연 코드가 아닌 셀에서 이를 대체하는 경우 더 효율적입니다. 인간 유전자는 매우 복잡하기 때문에 Bucky의 연구실에서는 처음에는 효모에서 “게놈 쓰기” 접근 방식을 개발했지만 최근에는 이를 포유류 유전 코드에 적용했습니다. 연구 저자들은 효모 세포를 사용하여 단일 단계로 긴 DNA 서열을 조립한 다음 이를 마우스 배아 줄기 세포에 전달합니다.

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현재 연구에서 연구팀은 인간 하이포잔틴 포스포리보실트랜스퍼라제 1(HPRT1) 유전자인 합성 101킬로베이스 길이의 조작된 DNA를 역코딩 순서로 도입함으로써 진화 전반에 걸친 전사 확산 정도에 대한 문제를 해결했습니다. 그들은 전사의 시작을 알리기 위해 진화한 DNA 조각인 프로모터에 대한 무의미한 코드가 없음에도 불구하고 효모에서 유전자의 광범위한 활동을 관찰했습니다.

또한 연구팀은 전사를 시작하기 위해 DNA에 결합하는 단백질인 전사 인자에 의해 인식되는 것으로 알려진 아데노신과 티민 빌딩 블록의 반복적인 스트레치인 역방향 코드에서 작은 서열을 확인했습니다. 5~15자 길이의 이러한 서열은 쉽게 무작위로 발생할 수 있으며 부분적으로 효모의 높은 활성 기본 상태를 설명할 수 있다고 저자는 말했습니다.

반대로 같은 반전 기호, 마우스 배아줄기세포의 게놈에 삽입된 결과, 광범위한 전사가 발생하지 않았습니다. 이 시나리오에서는 유전자를 정지(침묵)시키는 것으로 알려진 고급 CpG 디뉴클레오티드가 역방향 코드에서는 효과적이지 않더라도 전사가 억제되었습니다. 연구팀은 포유류 게놈의 다른 필수 요소가 아마도 유전자 침묵으로 알려진 단백질 복합체(다중 CD 복합체)를 직접 모집함으로써 효모보다 전사를 훨씬 더 제한할 수 있다고 믿습니다.

“우리가 넌센스 DNA의 '게놈 가치'를 살아있는 세포에 도입하는 데 가까워질수록 실제 진화하는 게놈과 더 잘 비교할 수 있습니다.”라고 Buckey 연구실의 대학원생이자 제1저자인 Brendan Camillato가 말했습니다. “이는 우리를 공학적 세포 치료법의 새로운 지평으로 이끌 수 있습니다. 더 긴 합성 DNA를 삽입할 수 있는 능력을 통해 삽입된 게놈이 무엇을 견딜 수 있는지 더 잘 이해할 수 있고 잠재적으로 하나 이상의 더 크고 완전히 공학화된 유전자를 포함할 수 있기 때문입니다. ”

참고 자료: Brendan R.의 “역 합성 서열은 추정 게놈 상태를 드러냅니다.” 카멜라토, 란 브로쉬, 한나 J. 애쉬, 매튜 T. 모라노, 제프 D. 버키, 2024년 3월 6일, 자연.
도이: 10.1038/s41586-024-07128-2

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